Meine Erfahrungen bisher haben gezeigt: wer valide Seiten erstellt, mit reset CSS arbeitet, eventuell ein Grid System (z.B. 960) oder vielleicht sogar mit OOCSS, hat prinzipiell einen minimalen Aufwand eine Internetseite mit hoher Cross Browser-Kompatibilität zu erstellen. Selbst wenn man sich anfangs nur auf die Major Browser (Firefox, Chrome / Iron, Safari, Opera (IE9)) konzentriert.
Die Anpassungen für die älteren Browser sind dann relativ gering. Bisher bin ich mit einer ie.css für IE 6 und IE 7 ausgekommen. Der Aufwand beim Erstellen ist dann natürlich etwas größer, weil man mehr Sachen berücksichtigen muss
Aber per se haben die Vorredner schon recht: die Zielgruppe ist ein sehr wichtiger Faktor.